Impronta genética – El origen de los genes importa

Publicado el 7 de marzo de 2021

Nerea Castillo

Todos tenemos dos juegos de cromosomas, 23 heredados de nuestra madre y 23 heredados de nuestro padre. Ahora bien, ¿es importante que cada uno sea de un progenitor? ¿O por el contrario el origen importa poco y la cuestión es que haya 46 cromosomas en total? El kit de la cuestión está en la impronta genética.

Y sí, el origen de los cromosomas importa y mucho. Esta afirmación es poco intuitiva ¿verdad? Parece que el heredar 23 cromosomas de cada progenitor es para tener los 46 cromosomas que necesitamos.

Pero el desarrollo y funcionamiento de nuestro organismo es muy complejo, y la flexibilidad en la expresión genética es uno de sus mecanismos estrella para lograr esa complejidad con los recursos que tiene.

¡Empecemos!

¿Qué es la impronta genética?

La impronta genética es un mecanismo mediante el cual un gen se expresa o no dependiendo del progenitor del que provenga.

Es decir, que en los genes improntados, aunque tengamos físicamente dos copias del gen, solamente funcionará una. La copia funcional podrá ser del padre o de la madre, pero eso no es algo al azar, es algo genéticamente predeterminado.

La inactivación o silenciamiento del gen es consecuencia de un fenómeno epigenético. Éste, consiste en modificar químicamente el ADN o cambiar su estructura sin causar cambios en la secuencia.

De este modo, la información contenida en el fragmento silenciado queda “escondida o inaccesible”. Digamos que es como que esa información no existe para la célula.

El grado de compactación del ADN es una forma de regulación de la expresión genética (actividad de los genes).

Actualmente, se considera que existen entre 100-200 genes improntados. En porcentaje, esto supone más o menos el 1% de todos los genes.

Para añadir complejidad al asunto, ya de por sí complejo, este proceso puede ser dependiente de tejido.

¿Qué quiero decir con esto? Pues que puede ocurrir que para el mismo gen,  en unos tejidos funcionen las dos copias (la materna y paterna), en otros funcione solo la paterna y en otros solo la materna.

Incluso, puede ocurrir que en un mismo tejido se active una u otra dependiendo de la zona. Esto se ha visto que ocurre en el cerebro. 

 

La impronta genética se hereda

La mayoría de genes improntados se encuentran distribuidos en grupos. Cada grupo tiene una región que “controla”  a todos los genes que lo conforman.

Estas zonas adquieren marcas epigenéticas durante la formación de los gametos (óvulos y espermatozoides).

Dichas marcas son las que inactivaran a los genes y consisten en la unión de un grupo metilo al ADN. Por eso reciben el nombre de metilación.

Pero ojo, que las marcas epigenéticas están repartidas por todo el genoma, no solo en los genes improntados.

Este mecanismo es habitual y regula la expresión de los genes.

De este modo, diferentes células con un mismo ADN pueden llevar a cabo funciones diferentes. O regular sus funciones según las necesidades del momento.

Lo que ocurre en la impronta es que este mecanismo se usa para silenciar genes por su origen paterno o materno.

Mismo ADN pero diferente regulación da lugar a diferentes tipos celulares.

Lo curioso es que después de la fecundación, durante el desarrollo del embrión, tienen lugar olas de desmetilación y metilación de novo del genoma heredado. Pero, las marcas epigenéticas de los genes improntados se mantienen.

Y se mantendrán en todas las células del cuerpo a lo largo de la vida. Porque, si está predeterminado que un gen de un progenitor no tiene que funcionar, se tiene que mantener ese silenciamiento.

Sin embargo, en las células que darán lugar a los gametos no sucede lo mismo. En estas células se eliminan todas estas marcas para establecerse de nuevo.

Digamos que ahí se pierde “la memoria heredada” y genera una nueva para la siguiente generación de descendientes.

¿Qué ocurre si hay alteraciones en la impronta?

Estos procesos tan altamente regulados no son un capricho del cuerpo.

Si ocurre así, es porque es necesario que haya copias genes activas o inactivas durante las distintas fases del desarrollo y después de haber nacido.

Lo cual nos lleva a preguntarnos si la salud podría verse afectada como consecuencia de alteraciones en la impronta.

Embriogénesis

En la década de los 80, se llevaron a cabo estudios en ratones para tratar de descifrar si era necesario heredar unos cromosomas maternos y otros paternos. Y con ello, se desveló la importancia de la impronta en el correcto desarrollo del embrión.

Estos estudios consistieron formar embriones con dos juegos de cromosomas maternos y otros con dos juegos de cromosomas paternos. Así los embriones tenían el número total de cromosomas necesario.

Esquema de los experimentos de impronta genética y embriogénesis.

Los embriones no fueron viables. Es más, las alteraciones que mostraron fueron diferentes.

En los que tenían todo el genoma materno, hubo una afectación importante en las células extraembrionarias. Éstas dan lugar a membranas fundamentales para el desarrollo del embrión puesto que lo nutren y lo protegen. 

En cambio, en los que tenían todo el genoma paterno los embriones mostraron un desarrollo menor.

Desde esos primeros estudios, se ha podido saber que los genes improntados juegan un papel muy relevante en la placenta. Puesto que, intervienen en el crecimiento fetal y en el transporte de nutrientes.

Estos resultados reflejan que el origen de los cromosomas heredados importa.

Puesto que contienen información genética fundamental y que ejerce funciones complementarias para formar tanto el embrión como las membranas extraembrionarias.

Comportamiento

La mayoría de investigaciones se han centrado en estudiar la relación entre la impronta genética y el desarrollo. Sin embargo, estos genes también están presentes en el cerebro y una de las funciones con las que se han asociado, es el comportamiento.

Ejemplos clásicos: Síndrome de Prader-Willi (SPW) y Síndrome de Angelman (SA)

En este contexto, hay dos enfermedades que demuestran la relación entre impronta y salud, pero también entre impronta y comportamiento. 

Estas enfermedades están causadas por la falta de información genética contenida en una misma región cromosómica (en el cromosoma 15), cuyas consecuencias son completamente distintas dependiendo de si la mutación se hereda de la madre o del padre.

Tan distintas son las consecuencias que se consideran dos enfermedades diferentes.

Si falta la región paterna se sufre el SPW; en cambio, si falta la materna se sufre el SA.

Ambas enfermedades se deben a la "ausencia" de información genética de una región. La de un progenitor está silenciada por la impronta genética y la del otro progenitor no es funcional.

¿Pero cómo pueden faltar? Veámoslo por separado para cada una.

El SPW se produce porque falta información paterna de varios genes situados en una región del cromosoma 15. El problema es que la región materna no puede compensar las alteraciones porque está silenciada por la impronta genética.

Puede haber tres causas que tengan como consecuencia este síndrome:

  • Una deleción de esa región en el cromosoma paterno.
  • Que los dos cromosomas 15 se hereden de la madre y ninguno del padre (disomía uniparental materna).
  • Un defecto en la impronta. El cromosoma paterno tiene las mismas marcas epigenéticas que el materno, inactivando la región y causando la enfermedad.

En el caso del SA, la enfermedad se produce porque falta la copia materna del gen UBE3A. Nuevamente la copia paterna no puede suplir esta falta porque está silenciado por la impronta genética.

Aquí puede haber cuatro causas que tengan como resultado la falta del gen UBE3A materno:

  • Que haya una deleción de esa región en el cromosoma materno.
  • La copia materna del gen presenta una mutación que le impide ser funcional.
  • Que los dos cromosomas 15 se hereden del padre y ninguno de la madre (disomía uniparental paterna).
  • Que haya un defecto en la impronta. El cromosoma materno tiene las mismas marcas epigenéticas que el paterno, inactivando la región y causando la enfermedad.
Causas del Síndrome de Angelman. El cromosoma gris es el paterno, y el narajna el materno.

Ambas son enfermedades raras, la prevalencia del SPW es aproximadamente 1:10.000-1:30.000 recién nacidos y la del SA se sitúa entre 1:15.000-1:20.000.

Respecto a las características, como te he comentado son totalmente diferentes. Te dejo un enlace aquí por si te interesa conocerlas en detalle. Pero para que te hagas una idea, te comento las más destacadas.

En el SPW las manifestaciones clínicas varían entre personas y puede cambiar con la edad. Algunas son:

  • Una manifestación clásica es que tienen apetito constantemente. De hecho, la obesidad es su principal causa de morbilidad y mortalidad.
  • También tienen dificultades de aprendizaje y con frecuencia tienen un grado leve o moderado de discapacidad intelectual.
  • Trastornos del sueño que pueden provocar somnolencia diurna.
  • Pueden tener problemas de conducta como ser testarudos, controladores, manipuladores y tener conductas obsesivas compulsivas, entre otros.

 

En cambio, en el SA:

  • Destaca una discapacidad intelectual grave.
  • No pueden hablar o aprenden unas pocas palabras.
  • Tienen dificultad para caminar.
  • También muestran una gran dificultad para poder dormir.
  • Se ríen y sonríen frecuentemente, son alegres y entusiastas.

Sorprendente ¿verdad? Cómo el origen materno o paterno de una alteración genética puede causar tantas diferencias en la funcionalidad cerebral.

Estos síndromes son casos extremos que reflejan las consecuencias de tener alteraciones en genes improntados, pero hay otras más sutiles.

Impulsividad y recompensas

Por ejemplo, en ratones han visto que perder la copia materna del gen Nesp55 hace que los ratones prefieran una recompensa pequeña pero inmediata antes que esperar a una mayor.

En cambio, perder la copia paterna del gen Grb10 causa justo lo contrario, estos ratones prefieren esperar a una recompensa mayor.

Ritmo circadiano y sueño

El día tiene 24 horas en las que van habiendo cambios de iluminación y temperatura. Para adaptarnos a dichos cambios, nuestro cuerpo tiene dos estrategias, el ritmo circadiano y ciclos de dormir o estar despiertos.

Pues parece ser que la impronta genética tiene un papel en la regulación de ambas estrategias. Además, muchos genes improntados muestran oscilaciones a lo largo del día.

De hecho, recuerda que en SPW y SA hay trastornos del sueño. Esa región afectada en ambos síndromes contiene genes improntados asociados con el sueño REM.

Conclusiones

No solo es importante tener 46 cromosomas, sino que 23 tienen que tener un origen paterno y 23 un origen materno.

La importancia de este origen reside en los genes improntados. Son genes que se expresan o silencian en función del progenitor del que se heredan.

Este mecanismo se utiliza para regular funciones complejas. En caso de haber alteraciones puede causar problemas de salud.

Las alteraciones más estudiadas son las relacionadas con la embriogénesis, pero estos genes también tienen un papel importante en el funcionamiento del cerebro del que cada vez se conocen más cosas.

Dos ejemplos clásicos que muestran esta relación entre genes improntados y cerebro, son los síndromes de Prader-Willi y Angelman. Ambos causados por alteraciones en una misma región, cuyas consecuencias dependen de si el defecto genético causante se ha heredado de la madre o del padre.

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