¿Qué es la biopsia líquida y cuál es su utilidad en cáncer?

Publicado el 11 de abril de 2021

Nerea Castillo

La biopsia líquida se sitúa como una herramienta muy prometedora. No solo con potencial para superar las limitaciones de la biopsia de tejido, sino también para aportar nueva y valiosa información.

El cáncer es una enfermedad habitualmente silenciosa, que cuando se manifiesta, puede estar en un estadio avanzado en el que los tratamientos posibles tienen menos probabilidad de éxito.

Disponer de técnicas no invasivas que permitan la detección temprana, la monitorización, la estratificación y faciliten la identificación de un tratamiento eficaz, salvaría a millones de personas en todo el mundo cada año. Además de que se mejoraría la calidad de vida de las personas afectadas que sufren esta enfermedad.

¡Empecemos!

 

¿Qué es la biopsia líquida?

La biopsia líquida es el análisis de fluidos. Estos fluidos pueden ser sangre, orina, saliva, líquido cefalorraquídeo… Pero el que se estudia principalmente es la sangre.

Mediante esta técnica se intenta detectar la presencia de moléculas vinculadas con el cáncer para su posterior estudio.

Mayoritariamente se ha propuesto para diagnóstico y monitorización del cáncer. Pero, también se ha propuesto como una técnica con gran potencial para otras condiciones como sepsis, epilepsia, enfermedades autoinmunes, seguimiento después de un trasplante y test prenatales, entre otras.

¿Qué moléculas se pueden analizar? Pues ADN, ARN no codificante, ARN codificante, células del sistema inmune, vesículas extracelulares (exosomas), células tumorales circulantes…En definitiva, todo aquello que se libera al torrente circulatorio o al fluido analizado.

Esto se debe a que las células liberan moléculas como resultado de procesos biológicos. Procesos como la apoptosis (muerte celular programada) y otros relacionados con la comunicación entre células.

Las células liberan moléculas a la sangre como resultado de diversos procesos biológicos.

Las células tumorales liberan más cantidad de moléculas a la sangre que las no tumorales. De hecho, parece ser que la cantidad de ADN liberado se relaciona con el estadio y el tamaño del tumor. 

Aplicación de las biopsias líquidas en cáncer

Se ha demostrado que  la biopsia líquida tiene potencial para la prognosis, la estratificación molecular (identifica subgrupos de pacientes), detección de resistencia al tratamiento y riesgo de relapso (presencia de un número muy pequeño de células tumorales que permanecen tras el tratamiento o aparecen de nuevo).

Veamos algunos de los ejemplos más característicos.

ADN circulante

El tumor libera ADN a la sangre que puede ser detectado y estudiado. Con ello, es posible identificar mutaciones en el ADN. Esta información puede ser muy valiosa para conocer la gravedad, aplicar tratamientos más eficaces y detectar si surgen mutaciones que conviertan a las células en resistentes al tratamiento.

También puede evaluarse la presencia de ADN circulante procedente del tumor tras el tratamiento. En caso de no detectar dicho ADN el riesgo de recurrencia es bajísimo.

Por otro lado, una de las principales causas de que los tratamientos fallen es la heterogeneidad del tumor. ¿Qué quiere decir esto? Pues que las células tumorales muestran diferencias a nivel: genético, morfológico, metabólico, de motilidad, entre otros.

Estas diferencias pueden ocurrir entre tumores o dentro de un mismo tumor. Además, pueden darse no solo a nivel “espacial”, sino a nivel “temporal”. Cuando el cáncer progresa, el perfil del mismo puede cambiar.

Cuando un tumor se analiza con una biopsia, solo se conocen las características que tiene el fragmento extraído en ese momento. Por tanto, hay información que puede quedar oculta. El problema es que un tratamiento puede destruir células con determinadas características. Por ello, puede que sea capaz de destruir a unas pero no a otras en un mismo paciente.

Las biopsias tisulares permiten conocer las características del fragmento de tejido extraído pero no de todo el tumor, el cual puede presentar herterogeneidad.

Con la biopsia líquida, esta información podría estar más al alcance. Puesto que todas las poblaciones de células tumorales liberarán ADN al torrente circulatorio (heterogeneidad espacial) y al ser no invasiva podría repetirse en diferentes momentos de la enfermedad (heterogeneidad temporal).

Células tumorales circulantes

Con el objetivo de obtener y analizar células representativas de dicha heterogeneidad, se ha puesto el foco en el estudio de las células tumorales circulantes. La ventaja de esta aproximación es que estas células podrían cultivarse en el laboratorio y utilizarse en experimentos que permitan obtener información relevante del tumor.

Sin embargo, hay una limitación importante y es que se estima que por cada mililitro de sangre hay entre 0.1 – 10 células tumorales circulantes. Una cantidad muy baja y difícil de detectar. Por eso la sensibilidad obtenida con esta estrategia es baja. Además, se ha visto que puede haber falsos positivos en pacientes que tienen enfermedades inflamatorias benignas de colon.

Tanto el ADN como las células tumorales circulantes son las dianas más estudiadas en el campo de la biopsia líquida. Pero como he comentado al principio hay más moléculas que pueden ser analizadas.

Las células tumorales pueden pasar al torrente circulatorio, convirtiéndose en células tumorales circulantes. En el torrente circulatorio también puede encontrarse ADN circulante procedente del tumor, entre otros.

ARN circulante

El ARN también es una opción interesante. Se ha visto que participa en procesos de comunicación entre células, proliferación y progresión.  Por ello, permite obtener información para un pronóstico más preciso. No obstante, es complicado estudiar este ácido nucleico porque es poco abundante y muy inestable.

Ventajas y desventajas de la biopsia líquida

Las principales ventajas y desventajas de la biopsia líquida en comparación con la biopsia tisular son:

Biopsia líquida

No invasiva (se aplica a fluidos)

Fácil y repetible

Detección a tiempo real del perfil del cáncer (heterogeneidad)

Baja sensibilidad

Falta de estandarización, utilización de nuevas tecnologías

Biopsia tisular

Invasiva (cirugía o biopsia)

Difícilmente repetible

Detección de información puntual en el tiempo y el espacio

Alta sensibilidad

Técnica estándar por excelencia en la práctica clínica

Implementación en clínica de la biopsia líquida

Si las biopsias líquidas son tan prometedoras y proporcionarían información tan valiosa, ¿por qué no se utilizan de rutina en clínica?

Pues por varias razones importantes (pero en las que se está trabajando por solucionar) relacionadas sobre todo con la falta de estandarización.

En la frase preanalítica destacan:

  • Factores como en qué tubos recoger la muestra de sangre, cuántas horas o días pueden pasar antes de procesarla, a qué temperatura almacenarla. También, qué método de extracción de material genético utilizar. Todo ello, influye en la cantidad y calidad de ADN y ARN circulante en sangre.
  • El método de secuenciación influirá en la sensibilidad y especificidad de la prueba. También en el tiempo que se tarda en tener un resultado, el número de muestras que se puede analizar y en el precio. Por ejemplo, si hay que esperar a recoger 50 muestras para analizarlas y llegar a ese número total se prolonga en el tiempo, sería un problema para las primeros pacientes a los que se les solicitó el test.


Por otro lado, hay diferentes fuentes de error que tienen que ser controladas. Un ejemplo destacado es la gran variabilidad entre muestras que puede haber en la cantidad de ADN y ARN circulante. Es importante conocer y tener en muy en cuenta la cantidad y calidad de material que va a ser secuenciado y analizado.

También es necesario establecer métodos y criterios tanto de validación como de control de calidad. Hay que estar seguros del resultado que se está dando y conocer la sensibilidad y especificidad del mismo. Para evitar al máximo el daño que se le hace a un paciente cuando se le da un resultado falso positivo o falso negativo.

La variabilidad entre tumores y pacientes es una gran fuente de complejidad que dificulta desarrollar un método estandarizado. Lo ideal sería desarrollar un algoritmo que combine diferentes datos.

Por ejemplo, hay un estudio europeo sobre el cáncer de próstata (PROLIPSY) que combina el análisis de células tumorales circulantes, ADN circulante y exosomas (vesículas extracelulares). Este análisis se aplica en hombres que muestran niveles elevados en suero de una proteína considerada como una señal de cáncer de próstata. Con ello, se pretende identificar a personas con cáncer y posteriormente distinguir si padecen un cáncer agresivo o no.

Conclusión

La biopsia líquida es una técnica que permite el análisis de moléculas y células circulantes en fluidos, utilizándose principalmente la sangre.

Mayoritariamente se ha explorado su aplicación y utilidad en cáncer.

Puesto que es no invasiva, brinda grandes oportunidades para superar las limitaciones asociadas a las biopsias tisulares. Como que el tumor puede ser inaccesible para analizarse mediante una biopsia o el acceso puede ser complicado suponiendo un riesgo para el paciente. También pueden capturar la heterogeniedad espacial y temporal, entre otras ventajas.

Pese a ser una técnica muy prometedora en cuanto a diagnóstico y monitorización del cáncer, la falta de estandarización analítica y clínica impide su implementación de rutina en clínica. Sin embargo, se está trabajando en solucionarlo.

La variabilidad entre cánceres y pacientes fuerza a tener que desarrollar un algoritmo que incluya diferentes pruebas. Haciendo más complejo el desarrollo de métodos analíticos y su estandarización. 

Para acabar, te dejo enlaces a artículos interesantes:

The future of liquid biopsy.

Liquid biopsy and tumor heterogeneity in metastatic solid tumors: the potentiality of
blood samples.

Y recuerda, las mutaciones no son siempre «peligrosas»:

Mutación, ¿enemiga o aliada?

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